ABSTRACT
Introduction Les patients insuffisants rénaux chroniques sévères (DFG<30ml/min) et/ou hémodialysés sont très à risque de forme grave d'infection par SARS-COV2, ont une faible réponse à la vaccination COVID-19, et ne peuvent actuellement bénéficier d'aucun traitement curatif contre le variant prédominant BQ.1.1. Pourtant, dans cette population d'insuffisants rénaux sévères infectés par la COVID-19, certains auteurs rapportent un succès virologique avec une bonne tolérance pour différents schémas de baisses de doses du nirmatrelvir/ritonavir (NMV/RTV) [Brown medRxiv 2022;Lingscheid AAC 2022]. En nous appuyant sur les recommandations américaines [Hiremath Clin J Am Soc Nephrol 2022], nous avons proposé un traitement par NMV/RTV (300/100mg à J1 puis 150/100mg J2-5) aux patients infectés par SARS-CoV-2 présentant une insuffisance rénale sévère (DFG<30ml/min et/ou dialysés). Matériels et méthodes Étude rétrospective observationnelle monocentrique de toutes les infections SARS-CoV-2 survenant chez des patients avec DFG<30ml/min (dialysés ou non), et traités par NMV/RTV du 01/12/2022 au 31/01/2023. Les dosages plasmatiques du NMV (fractions totale et libre) et RTV étaient réalisés entre J2 et J5 du début du traitement par couplage chromatographie et spectrométrie de masse en tandem (UHPLC-MS/MS, ThermoFisher Sci). Résultats Sept patients ont été traités: 5 femmes;médiane 70 ans (extrêmes 62-88);DFG 23 ml/min (19-30), 1 hémodialysé;4 immunodéprimés (dont 2 transplantés d'organe);IMC 24,7 kg/m2 (20,8-44,7);et 6 diabétiques. Six patients avaient reçus 2 doses de vaccins (0-4) contre la COVID19 par le passé. L'infection COVID-19 était diagnostiquée 1 jour après les premiers symptômes (0-4), qui étaient AEG (n=5), fièvre (n=4), toux (n=3), mais aucune pneumonie COVID19 n'a été identifiée. Un seul était oxygéno-requérant sur de l'OAP. Les taux de GB et CRP au diagnostic étaient respectivement de 8,8 G/L (4,8-11,6), et 59 mg/l (2-112). Cinq patients étaient hospitalisés, aucun en USI. Une baisse de l'immunosuppression a été réalisée chez 4 patients. Le NMV/RTV était introduit en médiane à J1 des symptômes (1-6). Une Cmin a été réalisée chez 4 patients environ 11h après la dernière prise (9-19): Cmin totale de NMV de 6543 ng/ml (4074-10611), avec une fraction libre non fixée aux protéines plasmatiques de l'ordre de 24,5% (15-51%) et Cmin totale de RTV était de 1403 ng/ml (383-2987). Les Cmin totales plasmatiques de NMV étaient environ 20 x > IC90 in vitro (292 ng/ml) de SARS-CoV-2, laissant préjuger d'une fraction libre efficace biodisponible dans les organes cibles. A J15, aucun effet indésirable (trouble digestif, cytolyse, cytopénie), ni aucune interaction médicamenteuse grave n'ont été rapportées, et tous les patients étaient vivants. Conclusion Malgré le faible effectif, le traitement adapté de NMV/RTV selon la fonction rénale semble efficace et bien toléré chez le patient infecté par SARS-CoV-2 et insuffisant rénal chronique sévère. La fraction de NMV non fixée aux protéines plasmatiques de NMV de l'ordre de 25% laisse préjuger d'une bonne diffusion dans le tissu pulmonaire. Aucun lien d'intérêt
ABSTRACT
Background: Although it prevents severe forms of the disease, vaccination does not completely protect against the occurrence of COVID19 disease. If, DMARDs used have been associated with variable humoral response to SARS-CoV-2 vaccination, the impact of their use after SARS-CoV-2 natural infection have been poorly studied. Objectives: To characterize humoral response after SARS-CoV-2 infection and viral persistence in the nasopharyngeal sphere (NP), stools and blood of patients with rheumatic disease under DMARDs, and compared to healthy controls. Methods: Prospective monocentric longitudinal study including patients with rheumatoid arthritis or spondyloarthritis under DMARDs and with a confrmed SARS-CoV-2 infection (positive NP PCR and/or positive serology and/or pathognomonic thoracic tomography (CT)) during the frst or second wave of the COVID pandemic. Patients were followed up until one year after infection and humoral response was assessed before vaccination. Serum IgG and IgA antibodies against spike (S) and nucleocapsid (N) proteins were measured at every visit. Viral persistence was assessed at the early visit in the NP and stools using conventional RT-PCR and in the blood using a high sensitive technique (droplet digital PCR). Results: Between June 2020 and July 2021, we include 96 patients (50 SpA and 46 RA) with a mean age of 53 +/-14 years and 20 healthy controls (mean age 49 ± 16 years) corresponding to relatives of patients (spouses, children) living together and infected at the same time. The immune responses were analyzed according to 6 treatment groups: methotrexate (MTX)/salazopyrine (SLZ) monotherapy (n=17/2);anti-TNF monotherapy (n=24), anti-TNF + MTX (n=23);rituximab (RTX) (n=11);anti-IL17 or-23 (n=8);others (n=11). Visits were made at 1 month (29 ±13 days;n=18), 3 months (110 ±23 days;n=67), 6 months (231 ±35 days;n=48) and 12 months (368 ± 19 days;n=19) after infection. The anti-S and anti-N IgG Ab titers were not signifcantly different in the 6 treatment groups and the control population at 3 months. A signifcant decrease in anti-S IgA Ab titers was noted in the group treated with RTX (p=0.007) and with molecules targeting the IL17/23 pathway (p=0.007). A similar but non-signifcant trend was observed in these same treatment groups for anti-N IgA Ab (p=0.07). The titers of anti-SARS-CoV-2 antibodies at M3, was not associated with a severe COVID disease. Detection of SARS-Cov-2 RNA in stools and serum was negative for all samples taken at 1 month or 3 months. 4 patients (2 RA treated with abatacept/RTX and 2 SpA treated with anti-TNF/secukinumab) had a positive RT-PCR NP with low to very low viral load at the 1-month visit (mean Ct 36). None of these 4 patients had had a severe form of COVID19 infection. Conclusion: DMARDs-treated patients with previous proven COVID-19 did not seem to alter IgG Ab response but RTX and anti-IL17/-IL-23 might alter IgA humoral response. This lower immune response was not associated with a more severe disease. In these patients, new infection may not be considered as a full boost for the immune system. DMARDs did not induce viral persistence in the serum, the NP or in the stool.
ABSTRACT
Introduction L’impact des traitements immunomodulateurs utilisés dans les rhumatismes inflammatoires chroniques sur la réponse humorale anti-SARS-coV-2 et sur la persistance virale dans la sphère nasopharyngée (NP), les selles et le sang a été peu étudié à ce jour. L’objectif était de caractériser la réponse humorale anti-SARS-CoV-2 ainsi que la persistance virale NP, sérique et fécale de patients sous immunomodulateurs (DMARDs) pour un rhumatisme inflammatoire chronique, comparativement à une population témoin sans rhumatisme inflammatoire chronique et non immunodéprimée. Patients et méthodes Étude longitudinale prospective (inclusions de juin 2020 à maintenant) de patients sous DMARDs synthétiques et/ou biologiques pour une spondyloarthrite (SpA) ou une polyarthrite rhumatoïde (PR). Les titres d’Ac anti-Spike (S) et anti-Nucleocapside (N) en IgG et IgA ont été déterminés dans le sérum et sur l’écouvillonnage NP. La persistance virale NP, fécale et sérique a été déterminée par RT-PCR. L’ARNémie plasmatique du SARS-CoV-2 a été déterminée par RT-PCR numérique ultrasensible sur gouttelettes (BioRad®). Résultats Un total de 96 patients (50 SpA et 46 PR) d’âge moyen 53±14 ans ont été inclus dans l’étude COVIRIC après une infection confirmée à SARS-CoV-2 (RT-PCR et/ou sérologie positive et/ou tomodensitométrie (TDM) thoracique compatible). 20 témoins (âge moyen 49±16 ans) correspondant à des collatéraux de ces patients (conjoints, enfants majeurs) vivants sous le même toit et infectés au même moment ont été inclus comme population contrôle. Les réponses immunes ont été analysées selon 6 groupes de traitement : méthotrexate (MTX)/salazopyrine (SLZ) monothérapie (n=17/2) ;anti-TNF monothérapie (n=24), anti-TNF+MTX (n=23) ;rituximab (RTX) (n=11) ;traitements ciblant la voie IL17/23 (n=8) ;autres (n=11). Les visites étaient effectuées à 1 mois (29±13jours ;n=18), 3 mois (110±23jours ;n=67), 6 mois (231±35jours ;n=48) et 12 mois (368±19jours ;n=19) après l’infection. Aucune des visites n’était post-vaccinale. La distribution des titres d’Ac IgG anti-S et anti-N n’était pas significativement différente dans les 6 groupes de traitement et la population témoin à 3 mois. En revanche, on notait une diminution significative des IgA anti-S dans les groupes de traitement par RTX (p=0,007) et par molécules ciblant la voie IL17/23 (p=0,007). On observait une tendance similaire mais non significative dans ces mêmes groupes de traitement pour les IgA anti-N (p=0,07) dans le sérum et pour la quantification des IgA anti-S anti-SARS-CoV-2 dans les prélèvements NP du groupe RTX comparativement aux témoins (p=0,07). Les titres des Ac anti-SARS-CoV-2 à M3, quel que soit leur sous-type, ne conditionnaient pas la sévérité de l’infection COVID-19. La détection de l’ARN SARS-Cov-2 dans les selles et le sérum était négative pour l’ensemble des prélèvements réalisés à 1 mois et 3 mois. 4 patients (2 PR ;traitement par abatacept (ABA)/RTX ;2 SpA traitement par ADA/sécukinumab) avaient une RT-PCR NP positive avec charge virale faible à très faible à la visite de 1 mois (Ct moyen 36). Aucun de ces 4 patients n’avaient eu une forme sévère d’infection COVID19. Conclusion Les traitements analysés dans cette étude n’ont pas eu d’impact significatif sur les titres d’IgG anti-N et anti-S. En revanche, les traitements par RTX et ceux ciblant la voie IL17/23 semblent impacter la réponse humorale IgA mais sans lien avec la sévérité de l’infection dans la population étudiée. Les différents traitements analysés n’induisaient pas de persistance virale sérique ou dans les selles.